Оренбург был основан 19 (30 апреля) 1743. Первоначальная крепость была заложена в 1735 на месте Орска, откуда пошло название Оренбурга — «город в устье реки Орь».
Затем, в 1740 году, был заложен на новом месте, ниже по Уралу. В 1743 был перенесён на нынешнее место. В 1744 Оренбург стал центром Оренбургской губернии.
С 5 октября 1773 по 23 марта 1774 город был осаждён армией Емельяна Пугачёва.
С 1920 по 1925 Оренбург был столицей Киргизской АССР, в декабре 1934 стал центром Оренбургской области.
В период с 1938 по 1957 город носил имя Чкалов, в честь знаменитого советского лётчика Валерия Чкалова, который учился в Саратовском лётном училище, позже переведённом в Оренбург. В летном училище в Оренбурге также учился Юрий Гагарин.